La ecoendoscopia o ultrasonografía endoscópica es una técnica de imagen que en los últimos años ha ido adquiriendo un importante papel en el manejo de algunas patologías oncológicas, tanto originadas en órganos del sistema digestivo como en órganos próximos a él. Hasta hace no muchos años la utilización de la ecoendoscopia en oncología se ceñía sobre todo a la estadificación de tumores y posteriormente a la obtención de material citológico mediante PAAF. Esta última aplicación ha sido la que ha abierto nuevas posibilidades intervencionistas, ya que permite la punción con control ecográfico y en tiempo real de tumores situados en áreas poco accesibles para otras técnicas de imagen intervencionistas.

El diseño de nuevos ecoendoscopios lineales cada vez más manejables, con una imagen ecográfica de más calidad, con uña elevadora y con un canal de trabajo más amplio, es uno de los factores que ha hecho posible el desarrollo de nuevas técnicas intervencionistas y de tratamiento en oncología. Esto ha permitido el trabajar a través de orificios naturales a la menor distancia posible de lesiones situadas en localizaciones recónditas y sin la interposición de tejidos malos transmisores de los ultrasonidos o peligrosos de atravesar.

Otros factores que están haciendo posible el avance de estas técnicas son, por un lado, el desarrollo de nuevos tipos de agujas y dispositivos para el abordaje de estas lesiones a través del ecoendoscopio y, por otro lado, los nuevos anestésicos y su utilización que, aunque no es obligatoria, ayuda importantemente a que el procedimiento llegue a buen fin.

La relación entre la ecoendoscopia intervencionista con finalidad terapéutica y la oncología es cada vez más estrecha y presenta en la actualidad dos frentes. En un frente estaría la realización de procedimientos con intención exclusivamente paliativa, como pueden ser, entre otros, la infiltración del plexo celiaco para tratamiento del dolor maligno o las técnicas de descompresión de la vía biliar en pacientes en los que otros procedimientos han fracasado. En el otro frente estarían las técnicas con intención curativa o que al menos buscan una reducción de carga tumoral mediante un abordaje antitumoral. Estas últimas son en su mayoría experimentales y poco difundidas, y deben realizarse en protocolos de ensayo clínico, en centros de referencia, en pacientes seleccionados y por personal experimentado. Entre ellas están la alcoholización de tumores por via ecoendoscópica, la aplicación de radiofrecuencia, la inyección intratumoral de agentes de terapia génica y la colocación de semillas de braquiterapia.

Durante la exposición nos limitaremos ha hablar de estas dos últimas posibilidades que quizás son las menos conocidas.

Inyección intratumoral de agentes de terapia génica guiada por ecoendoscopia

La mayoría de los tumores del aparato digestivo tanto primarios como metastásicos son poco inmunogénicos. Existen referencias bibliográficas en las que algunos procedimientos encaminados a estimular la respuesta inmune antitumoral han mostrado actividad frente al cáncer colo-rectal y al hepatocarcinoma experimentales (1). En estos últimos años la terapia génica se ha perfilado como un abordaje prometedor para el tratamiento antitumoral mediante el desarrollo de diversas estrategias: restauración de la función de genes supresores antitumorales, activación selectiva de agentes antitumorales dentro de las propias células del tumor o estimulación de la respuesta inmune contra tejidos neoplásicos (2). Desde hace tiempo nuestro grupo ha estado trabajando sobre todo en estas dos últimas estrategias, ya en 1995 se publicó la posibilidad de transfectar hepatocitos humanos in vitro mediante adenovirus defectivos portadores de genes suicidas como el gen de la timidín-kinasa (TK) del virus del herpes simplex (3). En publicaciones posteriores también de nuestro grupo y de otros autores se constata el potente efecto antitumoral de la inyección intratumoral de adenovirus defectivos portadores del gen de la interleukina 12 (IL-12) en tumores digestivos experimentales (4,5). En otros trabajos de nuestro grupo se pone de manifiesto la importante actividad antitumoral de células dendríticas de médula ósea de ratón transfectadas mediante adenovirus con el gen de la IL-12, al ser inyectadas en tumores digestivos experimentales en ratones (6).

Con estas premisas y tras proseguir los estudios experimentales se abordo el diseño de tres ensayos clínicos en fase 1, en los cuales el fin que se perseguía era comprobar la viabilidad y seguridad de los distintos agentes o vectores de terapia génica a concentraciones inferiores a las terapéuticas, por lo que, aunque también se evalúo la posible respuesta beneficiosa, este objetivo quedo en un segundo plano. Un fenómeno que no se ha comentado hasta ahora y que tiene relevancia clínica es el llamado efecto byestander de algunas de estas terapias que, en teoría, conseguirían que el beneficio del tratamiento administrado localmente actuara en toda le economía activando una respuesta inmune sistémica especifica (7).

En el primer ensayo se utilizaron adenovirus defectivos portadores del gen de la TK. La enzima TK que es necesaria para el virus herpes es, por otro lado, capaz de metabolizar algunas substancias farmacológicas como el ganciclovir, produciento metabolitos altamente tóxicos para las células. El esquema de acción buscaba transfectar las células del tumor con el gen de la TK para que sintetizaran el enzima y, posteriormente, administrar ganciclovir con la intención de que éste fuera metabolizado por las células tumorales, ejerciendo en ellas su efecto citotóxico.

El segundo ensayo perseguía, utilizando el mismo vector pero portando en esta ocasión el gen de la IL-12, aumentar la producción local en el tumor de este mediador de la inmunidad, con el fin de activar una respuesta inmune antitumoral8. El tercer ensayo consistía en la administración intratumoral de células dendríticas autólogas activadas y transfectadas también mediante adenovirus con el gen de la IL-12, buscando el desencadenamiento de una respuesta inmune antitumoral específica (9).

No vamos a entrar en detalles sobre las características y datos técnicos de cada ensayo, centrándonos sobre todo en lo que a la administración de los tratamientos se refiere y, en concreto, a la técnica de inyección guiada por ecoendoscopia. Los ensayos estaban encaminados a tratar mediante la inyección intratumoral de los distintos agentes hepatocarcinomas, adenocarcinomas de colon metastásicos en hígado y cáncer de páncreas, en pacientes en los que ya se habían agotado todas las posibilidades de tratamiento convencional (8,9). Para evitar toxicidad sistémica y asegurar un adecuado inóculo local, la administración se hizo de forma directa, mediante punción e inyección intratumoral guiada por TAC, ecografía o ecoendoscopia. La vía de administración se estableció individualmente para cada paciente buscando la mejor accesibilidad y el mínimo riesgo.

En el primer ensayo, de un total de 12 pacientes, 1 que padecía un cáncer de páncreas fue tratado por vía ecoendoscópica. En el segundo ensayo, de un total de 21 pacientes, tres que padecían un cáncer de páncreas fueron tratados por vía ecoendoscópica mediante 5 sesiones (un paciente 3 sesiones, y los otros dos 1 sesión) (8). En el tercer ensayo, de 21 pacientes incluidos, uno con cáncer de páncreas recibió 3 sesiones guiadas por ecoendoscopia9. La dosis de adenovirus o de células dendríticas estaba meticulosamente calculada según el protocolo de cada ensayo para cada grupo de pacientes y para cada escalón de tratamiento. El inóculo estaba criopreservado, el mismo día del tratamiento se descongelaba, se diluía en suero fisiológico y se transportaba refrigerado a la sala de exploraciones dentro de una jeringa con conexión tipo luer-lock. Para que la mayor masa posible del tumor entrara en contacto con el inóculo, el volumen de dilución se había calculado en 1/3 del volumen de la masa a tratar obtenido mediante un TC de volúmenes y, arbitrariamente, repartido en tantos puntos (teóricamente equidistantes) como el diámetro máximo de la masa en cm y dividido entre 2.

Se utilizó un ecoendoscopio de la marca Olympus modelo GF-UC30P conectado a una consola de ecografía Dornier. Para evitar fallos del procedimiento por dificultades de penetración o de desplazamiento de la lesión durante la punción, se utilizó el sistema de resorte automático PowerShot NA-11J-KB (PS) de Olympus con agujas de 22G. Este sistema permite la introducción manual de la aguja en la lesión o el realizar un disparo automático alcanzando una distancia preestablecida. Los procedimientos se realizaron con el paciente en decúbito lateral izquierdo y sedado profundamente con propofol por un anestesista.

Tras la introducción del ecoendoscopio por vía oral se procedió a buscar la lesión pancreática y a situar la punta del ecoendoscopio lo más cerca posible de ésta, evitando angulaciones innecesarias del mismo. Tras esto, se introdujo el sistema PS por el canal de trabajo, avanzando la aguja manualmente y posicionandola en la dirección adecuada, según el eje mayor de la masa, con la ayuda de los mandos y de la uña elevadora del ecoendoscopio. Posteriormente la aguja se avanzó hasta la superficie de la lesión, se midió la distancia de ésta al punto elegido para el inóculo dentro de la masa, se prefijó la distancia adecuada en el sistema PS y se realizó el disparo automático. En pocos casos hizo falta más de un trayecto de punción lo que, además, no complicó el procedimiento.

Una vez alojada la punta de la aguja en el punto elegido de inoculación, se procedió a retirar el estilete del interior de la aguja y a conectar la jeringa luer-lock en el conector de la aguja. Se introdujo el preparado lo más lentamente posible para evitar el reflujo y la extravasación del mismo por el trayecto de la aguja, a una velocidad aproximada de 1 cc por minuto. Lo primero en entrar en la lesión es el aire situado en la luz de la aguja, el cual forma una nube de microburbujas en los tejidos de la masa. Esta nube de microburbujas resultó útil para extrapolar la buena distribución del inóculo y para marcar la lesión durante la inyección. Tras haberse terminado el contenido de la jeringa, se conectó una segunda jeringa luer-lock con 0,4 cc de suero fisiológico lavador (volumen comprobado de la luz de la aguja) para empujar el remanente que quedaba en la aguja. Esto se realizó así por dos razones, para no perder la más mínima cantidad de inóculo (ya que pequeñas cantidades eran significativas) y para no diluir el contenido inoculado. Tras haber terminado la inyección, se espero un rato con la aguja dentro de la lesión y después se retiró muy lentamente, para dar tiempo a que el trayecto se fuera cerrando, en un intento de evitar en lo posible la extravasación. Cada procedimiento se programaba como el último del día y la sala era posteriormente clausurada y limpiada según requisitos legales de seguridad.

Todos los procedimientos se pudieron realizar exitosamente y en ninguno se registraron complicaciones significativas inmediatas o diferidas relacionadas directamente con la técnica endoscópica.

Colocación de semillas de braquiterapia con control ecoendoscópico

La braquiterapia es una disciplina de la radioterapia que consiste en la implantación de isótopos radioactivos dentro o en la vecindad de tumores. Sus objetivos son básicamente dos, conseguir la mayor dosis posible y que ésta se concentre en el volumen tumoral a tratar, respetando los tejidos circundantes. Atendiendo a la localización de la fuente emisora respecto a la lesión existen varias posibilidades. La forma superficial que consiste en posicionar la fuente emisora de radioterapia en la superficie de la lesión (piel, ojo...), la intraluminal en la que el dispositivo emisor se sitúa dentro de la luz de un órgano tubular (esófago, vía biliar, recto...), la endocavitaria en la que la fuente emisora se posiciona dentro de una cavidad hueca (útero, vagina...) y la intersticial que consiste en situar la fuente dentro del intersticio de la lesión (próstata, pulmón...). Por otro lado, los dispositivos utilizados pueden ser temporales (agujas, sondas, prótesis retirables...) o permanentes (generalmente semillas).

El método por el que se puede guiar la colocación de estos dispositivos varía según el tipo de tratamiento, su localización anatómica y lo familiarizado que esté el equipo que realiza el procedimiento con una u otra técnica. Los métodos habituales son la guía fluoroscópica, la ecográfica, mediante TC, la quirúrgica y ocasionalmente la endoscopia convencional. Existen muy pocos trabajos en la literatura sobre procedimientos guiados por ecoendoscopia (10,11,12).

La finalidad del procedimiento guiado por ecoendoscopia es colocar un número calculado de semillas radioactivas repartidas en el intersticio de la tumoración. El número de semillas y su distribución está determinado por el radioterapeuta especializado en braquiterapia, utilizando un programa informático de dosimetría en base a un TC de volúmenes. Las semillas utilizadas fueron de yodo 125 (125I), son cápsulas de titanio con el yodo en su interior, miden 4,5 X 0,8 mm de diámetro y entran perfectamente por el canal de una aguja de 19G para PAAF con estilete en punta de bola, sin riesgo de que se atasquen (antes de indicar los procedimientos se hicieron rigurosas comprobaciones del buen paso de las semillas a través de la aguja, utilizando semillas similares pero sin carga). Estas semillas tienen una energía de 27,4 keV, su actividad es de 0,3 a 0,6 mCi alcanzando a los tejidos una dosis terapéutica (media de 145 Gy) en un volumen de 5 mm de radio en torno a ellas. En 59,4 días la actividad de la semilla es la mitad y rápidamente ésta decae hasta niveles sin actividad biológica.

En nuestro centro hemos llevado a cabo 2 procedimientos en 2 pacientes respectivamente. En ambos casos se trataba de pacientes intervenidos de su tumor primario, que también habían recibido quimio y radioterapia con intención radical y que presentaban, tiempo después, una recidiva única demostrada con los medios de estadificación habituales y PAAF guiada por ecoendoscopia.

El primer caso se trataba de una paciente de 59 años que en noviembre de 2001 fue diagnosticada de un adenocarcinoma que debutó como una masa pulmonar solitaria en el lóbulo superior del pulmón izquierdo. Los estudios de extensión mostraron una estadificación clínica T1N0M0. Fue intervenida en marzo de 2002 mediante lobectomía pulmonar y linfadenectomía mediastínica. La estadificación quirúrgica fue T1N2M0. El PET fue positivo para enfermedad residual ganglionar mediastínica por lo que recibió tratamiento quimioterápico y posteriormente radioterapia externa de consolidación. El PET siguiente fue negativo. Se hicieron seguimientos posteriores con TC que resultaron negativos. Tiempo después comenzó con parálisis de la cuerda vocal izquierda, apareciendo en un PET una captación única paratraqueal izquierda que resulto positiva para adenocarcinoma en una PAAF realizada desde el esófago por ecoendoscopia. El cirujano torácico desestimó una resección quirúrgica y la paciente fue remitida a Nuestro Centro para un tratamiento de braquiterapia intersticial. Ya en Nuestra Institución se le realizo una RM torácica y un PET que descartaron la existencia de otras lesiones. El 11 de octubre de 2005 fue intervenida quirúrgicamente con la intención de colocar en la lesión semillas de braquiterapia. Debido a la importante fibrosis mediastínica y a que la lesión estaba situada en ventana aortopulmonar el tratamiento por vía quirúrgica resulto imposible. Por esto se decidió un abordaje ecoendoscópico transesofágico que se realizó el 26 de octubre de 2005. El procedimiento se realizó como una ecoendoscopia de punción habitual, en decúbito lateral izquierdo, bajo sedación profunda con control anestésico y con un ecoendoscopio lineal modelo GF-UCT140AL5 de la marca Olimpus que funciona con un ecógrafo Aloka. Con el ecoendoscopio situado en esófago sobre la lesión y con una aguja de 19G de la marca Cook, se realizaron 5 pases, uno central en el que se colocaron 6 semillas (2 distales, 2 centrales, 2 proximales) y otros cuatro pases periféricos teóricamente equidistantes en los que se depositaron 5 semillas (2 distales, 1 central, 2 proximales), colocando un total de 26 semillas que correspondía con la dosis estimada para ese volumen tumoral. Las semillas fueron introducidas por el radioterapeuta dentro de la luz de la aguja de una en una o de dos en dos, según correspondiera, y se hicieron progresar empujándolas con el propio estilete de la aguja hasta ser liberadas en el intersticio de la lesión. Durante la introducción de las semillas parte del gas situado en la luz de la aguja produjo un microenfisema en el intersticio de la lesión que dificultó el procedimiento, debido a la pérdida parcial de la visión ecográfica. No se registraron complicaciones. Posteriormente se realizó un TC con estudio dosimétrico que resultó satisfactorio (12). La paciente permaneció libre de enfermedad en el seguimiento que incluyó PAAF de la lesión, hasta que en enero de 2007, al ser reevaluada por deterioro respiratorio, se le descubrió progresión de la enfermedad en otro punto alejado del punto tratado.

El segundo caso se trataba de un paciente de 47 años diagnosticado de un adenocarcinoma gástrico que en octubre de 2001 acude a Nuestro Centro para tratamiento. La estadificación inicial fue de adenocarcinoma gástrico localmente avanzado por lo que recibió tratamiento neoadyuvante con quimio y radioterapia. Fue reestadificado y el 6 de mayo de 2002 se intervino quirúrgicamente mediante una gastrectomía total ampliada, siendo el diagnóstico anatomopatológico T2N1Mx con 6 ganglios afectos. Después recibió tratamiento complementario y en octubre de 2005, durante el seguimiento, fue diagnosticado mediante PAAF guiada por ecoendoscopia de una recidiva adenopática preaórtica en la vecindad de la anastomosis esófago-yeyunal. Recibió nuevo tratamiento quimioterápico que finalizó en enero de 2006. Ante la persistencia de enfermedad confinada a esa localización, la accesibilidad para la ecoendoscopia y la experiencia del caso previo, se decidió realizar tratamiento con braquiterapia intersticial guiado por ecoendoscopia. El 15 de febrero de 2006 de manera similar a la descrita anteriormente se colocaron un total de 27 semillas en el intersticio de la lesión que correspondía con la dosis estimada para ese volumen tumoral. No se registraron complicaciones y un TC con dosimetría posterior resultó satisfactorio. Casi un año después el paciente falleció fuera de Nuestro Centro por una hemorragia digestiva importante en la que no se llego a investigar el punto de sangrado y sin haberse demostrado hasta entonces progresión de la enfermedad.

Discusión

Teóricamente estos métodos parecen razonables a la hora de poder tratar algunas lesiones de otra manera inaccesibles. En lo que se refiere al procedimiento ecoendoscópico en general no entrañan una dificultad especial. Para poderlo hacer hay que estar entrenado en ecoendoscopia y en PAAF guiada por ecoendoscopia. Como única objeción, sobre todo en la colocación de semillas de braquiterapia y en localizaciones concretas, donde el ecoendoscopio debe estar marcadamente angulado (como en el marco duodenal) o cuando existe importante fibrosis entre la aguja y el tejido diana, el avance de una aguja de 19G puede resultar dificultoso, arriesgado o imposible.

Para realizar estos procedimientos debe haber un ecosistema adecuado. Para ello debe tratarse de un Centro con experiencia en ecoendoscopia, con una infraestructura de laboratorios de investigación, con ensayos clínicos que necesiten estos procedimientos concretos, con una patología oncológica cuantiosa, con un equipo de radioterapia experto en braquiterapia y con unas características de comunicación, cooperación y disponibilidad entre departamentos peculiares.

En cuanto a la terapia génica el freno actual no se debe tanto a dificultades de accesibilidad a la lesión o a dificultades técnicas en su aplicación, sino más bien a la necesidad de una fase de reevaluación, de más investigación, de búsqueda de nuevas estrategias, de nuevos vectores y de nuevos agentes con efectos más eficaces. En lo que se refiere a la colocación de semillas de braquiterapia por ecoendoscopia uno de los factores limitantes es la selección de pacientes que se beneficien del procedimiento. Para que un paciente pueda beneficiarse de este procedimiento deben cumplirse una serie de circunstancias que pocas veces se dan. Creemos que debe tratarse de un tumor localizado (primario, recidiva o metástasis) sin evidencia de otros focos tumorales, que las estrategias convencionales de tratamiento estén agotadas o se consideren inútiles, que sea subsidiario de tratamiento con braquiterapia intersticial, que no haya otra via más experimentada de acceso y que sea accesible para la técnica ecoendoscópica. Estos criterios, aunque razonables, pueden someterse a revisión y buscar otras aplicaciones con criterios menos restrictivos tanto como terapia de primera línea, complementaria o de rescate. La serie más larga publicada de colocación de semillas con guía ecoendoscopica hace referencia a 15 pacientes con cáncer de páncreas estadio III ó IV11. En ella el beneficio terapéutico se limita a un 30% de los pacientes consistente sobre todo en una reducción del dolor. En Nuestro Centro no contemplamos de forma general el tratamiento del cáncer de páncreas por este método, dado que el control local de la enfermedad con quimioradioterapia externa ? cirugía es satisfactorio y el factor pronostico de peso suele ser la progresión de la enfermedad a distancia.

En resumen, se trata de procedimientos ecoendoscópicos relativamente sencillos en cuanto a la técnica endoscópica y que exigen una experiencia consolidada sobre todo en PAAF guiada por ecoendoscopia. La ecoendoscopia permite acceder a lugares poco accesibles o del todo inaccesibles para otras técnicas, reduciendo así la posible morbilidad derivada de otros abordajes. No obstante, no son procedimientos de aplicación general y deben emplearse en condiciones particulares y en pacientes seleccionados. Posiblemente la investigación a todos los niveles, la búsqueda de nuevas estrategias en la lucha contra el cáncer y el desarrollo de nuevo material de ecoendoscopia más específico, puedan hacer de la ecoendoscopia una técnica más útil en el tratamiento o la paliación de algunos tumores y esto redunde en un beneficio para los pacientes.

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